Cuando están a punto de graduarse en la prestigiosa Universidad de Princeton, dos estudiantes se ven envueltos en el enigma de Hypnerotomachia Poliphili, un libro publicado en 1499 que ha tenido en vilo durante muchos siglos a los expertos e investigadores de todo el mundo. Este libro de título impronunciable, es el núcleo en torno al cual gira ‘El enigma del cuatro’, y por el que el protagonista principal, Tom Sullivan, y sus amigos, empiezan a obsesionarse. Tom tiene el precedente en su padre, un estudioso del Renacimiento italiano que dedicó toda su vida a la investigación del enigma y que murió repentinamente en un accidente de coche. Arriesgando su relación sentimental con Katie y también su propia integridad, Tom se deja llevar por la pasión que el libro ha inferido a tantos estudiosos que han intentado, hasta ahora en vano, descifrar sus claves.